1943年7月，康生在延安掀起了「搶救失足青年運動」。7月15日，擔任中共中央審查干部工作主要負責人的康生在延安幹部大會上作《搶救失足者》的報告，認爲延安「特務如麻」，強調「清除內奸，這是我們目前急不可待的任務」，康生等人接着採用逼供、誘供、勸供以及車輪戰術和酷刑拷打的辦法，把甘肅、河南、四川、湖南、湖北、貴州、陝西、浙江等省的中共地下黨組織，誣陷爲國民黨派遣特務製造的「紅旗黨」（即假共產黨），把許多黨員打成叛徒。特務、內奸，造成了一大批冤案、假案、錯案。弄得大家人心惶惶，互不信任，造成了極壞的影響。
1945年6月，康生在中共七屆一中全會上當選爲中央政治局委員。1946年冬至1948年春，到隴東、晉綏、山東渤海等地參加土地改革工作，採取了許多「左」的做法，使百姓對共產黨很仇恨，「給土改工作造成了損失」。
1948年至1949年任中共山東大魯南區黨委書記、中共中央山東分局書記、中共中央華東局副書記。1950年後長期養病。1956年9月，在中共八屆一中全會上當選爲中央政治局候補委員。1958年任中央文教小組副組長。曾主持編輯《毛澤東選集》第四卷，做一些文化教育方面的工作。1962年9月，在中共八屆十中全會上被增選爲中央書記處書記。
