明万历年间，政府的赋役越来越重。随之全国各地几乎连年遭灾。先秦晋，后河洛，继之齐、鲁、吴越、荆楚、三辅，并出现全国性的大旱灾。万历、崇祯年间，旱灾变得越来越频繁，大旱之年的比率也在增加。最后波及华北数省的大鼠疫终于在山西爆发。
万历八年（1580年），“大同瘟疫大作，十室九病，传染者接踵而亡，数口之家，一染此疫，十有一二甚至阖门不起者”。同年，在太原府（治今太原）的太谷县、忻州、苛岚州及保德州都有大疫的记载。次年，疫情传至辽州（治今左权），再传至潞安府（治今长治），疫情进一步扩大。万历《山西通忘》卷26记载，潞安“是岁大疫，肿项善染，病者不敢问，死者不敢吊”。患者表现为肿项，传染性极强。
万历十年鼠疫传到相邻的河北宣府（治今宣化）地区，这里是军卫密集的军事重镇。疫情发生时，“人肿颈，一二日即死，名大头瘟。起自西城，秋至本城，巷染户绝。冬传至北京，明年传南方。”此疫不仅造成怀来卫城中的人口大量死亡，并且传入北京。
北京周围地区，直到清末光绪年间当地人仍然能够回忆：“万历十年四月，京师疫。通州、东安亦疫。霸州、文安、大城、保定患大头瘟症死者枕藉，苦传染，虽至亲不敢问吊。”“大头瘟症”就是颈项肿大。
在疫区，死亡人口约占总人口的40％，如真定府（治今正定）新乐县，“万历十年春夏大头瘟疫，民死者十分之四”，武强、栾城二县的记载相同。另外，来自各地方志的资料表明，鼠疫还传播到了山东及河南北部等地区。
从崇祯六年（1633年）开始，华北鼠疫又开始了新一轮的流行。这次爆发地点仍是山西。一条来自山西兴县的报告说：崇祯“七年八年，兴县盗贼杀伤人民，岁馑日甚。天行瘟疫，朝发夕死。至一夜之内，百姓惊逃，城为之空”。“朝发夕死”、“一家尽死孑遗”是对鼠疫发病迅速，病死率高特点的描述。
崇祯十七年（1644年）秋天，鼠疫南传至潞安府，顺治十八年《潞安府志》卷15《纪事》记载这次疫情，“病者先于腋下股间生核，或吐淡血即死，不受药饵。虽亲友不敢问吊，有阖门死绝无人收葬者”。
山西鼠疫也向周边省份传播。崇祯九年至十六年，榆林府和延安府属县相继发生大疫，如崇祯十年“大瘟，……米脂城中死者枕藉，十三年，夏又大疫，十五年，……大疫，十六年，稔，七月郡城瘟疫大作”。
同样，河北地区也深受鼠疫流行之害。崇祯十三年，顺德府（治今邢台）、河间府（治今河间）和大名府（治今大名）均有大疫，并且是烈性传染病的流行，“瘟疫传染，人死八九”。崇祯十四年，疫情进一步发展。在大名府，“春无雨，蝗蝻食麦尽，瘟疫大行，人死十之五六，岁大凶”。死亡人口的比率相当高。广平、顺德、真定等府，类似的记载相当多。崇祯十四年七月，鼠疫再一次传入了北京城。
崇祯时人刘尚友追述北京城中的情况时说：“夏秋大疫，人偶生一赘肉隆起，数刻立死，谓之疙瘩瘟，都人患此者十四五。至春间又有呕血者，亦半日死，或一家数人并死。”“疙瘩”是对腺鼠疫患者的淋巴结肿大的称呼。崇祯十六年夏秋间北京城中的人口死亡率大约为40％甚至更多。
北京郊区的疫情也很严重。在通州，“崇祯十六年癸未七月大疫，名曰疙疽病，比屋传染，有阖家丧亡竟无收敛者”。昌平州的记载中称为“疙疽病”，而且“见则死，至有灭门者”。又如河间府景县，“崇祯十六年大疫，病者吐血如西瓜水立死。”
当时北京实际已是一座恐怖的疫城。如一份清代档案就提到崇祯十六年北京城的大疫情：“昨年京师瘟疫大作，死亡枕藉，十室九空，甚至户丁尽绝，无人收敛者”。抱阳生在《甲申朝事小计》卷6中提到崇祯十六年二月的北京城，“大疫，人鬼错杂。薄暮人屏不行。贸易者多得纸钱，置水投之，有声则钱，无声则纸。甚至白日成阵，墙上及屋脊行走，揶揄居人。每夜则痛哭咆哮，闻有声而逐有影”。死人太多，白天已可见城中处处鬼影，真令人毛骨悚然。
谷应泰在《明史纪事本末》卷78中说当时“京师内外城堞凡十五万四千有奇，京营兵疫，其精锐又太监选去，登陴诀羸弱五六万人，内阉数千人，守陴不充”。京营兵士在遭受鼠疫侵袭之后，元气大伤。以至于北京城墙上，平均每三个垛口才有一个羸弱的士兵守卫，怎么能抵挡李自成精锐之师的进攻。事实上，北京城是不攻而克的。
崇祯十六年，天津爆发肺鼠疫流行，上引同一份清代档案说：“上天降灾，瘟疫流行，自八月至今（九月十五日），传染至盛。有一二日亡者，有朝染夕亡者，日每不下数百人，甚有全家全亡不留一人者，排门逐户，无一保全。”……一人染疫，传及阖家，两月丧亡，至今转炽，城外遍地皆然，而城中尤甚，以致棺蒿充途，哀号满路”，一片悲惨凄惶。奇怪的是，李自成的军队转战南北，文献中不见这些人死于瘟疫的记载。
河南北部也是崇祯年间的鼠疫流行区，在汝州郏县、开封府的阳武、荥阳、通许、商水以及河南府、彰德府、归德府等地都有鼠疫流行的记载。如在阳武县，“瘟疫大作，死者十九，灭绝者无数”；在荥阳县，“春大疫，民死不隔户，三月路无人行”。人口死亡也是相当惊人的。
据估计，明代万历和崇祯二次鼠疫大流行中，华北三省人口死亡总数至少达到了l000万人以上。由于鼠疫的流行与旱灾、蝗灾及战乱相伴随，所以，这一时期华北人口的死亡数应当更多。清兵顺利入主中原。乃是天意。
顺治元年（1644年），即清兵入关的次年，华北日趋风调雨顺，大范围的鼠疫流行也已熄灭。社会开始复苏，直到1661年迎来了康乾盛世。明亡清起，天意也。
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